منذ أن حصل عقار الفصام، وهو الأول منذ عقود من الزمن والذي يتمتع بآلية عمل مبتكرة، على موافقة الجهات التنظيمية في الولايات المتحدة في سبتمبر، أعلن بعض الباحثين عن حقبة جديدة في الطب النفسي.
ما يقرب من ستة أدوية مماثلة - للفصام، ومرض الزهايمر، وغيرها من الحالات التي تؤثر على الدماغ - هي في مراحل مختلفة من التطور، ومعظمها في مرحلة مبكرة من التجارب السريرية. لكن نجاح هذه الأدوية ليس أمرًا مفروغًا منه. في الأسبوع الماضي، أعلنت تجربة لعقار الفصام المرتقب عن نتائج مخيبة للآمال. حسب موقع «nauture».
لعقود من الزمن، عملت أدوية الفصام بنفس الطريقة بشكل أساسي. لقد أضعفوا نشاط الدوبامين، وهي مادة كيميائية تشارك في الأعراض المميزة للاضطراب، مثل الهلوسة والأوهام. الطفل الجديد في المجموعة هو KarXT، والذي يُباع باسم Cobenfy. إنه يستهدف المستقبلات المسكارينية ويؤدي إلى فوائد مضادة للذهان ومعرفية. يقول جيفري كون، عالم الصيدلة بجامعة فاندربيلت في ناشفيل بولاية تينيسي: «لا أعتقد أنني رأيت هذا القدر من الضجيج والإثارة بشأن النهج الجديد في الطب النفسي في حياتي المهنية».
◄ الأدوية المسكارينية
أدى نجاح KarXT في الفوز بالموافقة التنظيمية الأمريكية إلى إحياء الاهتمام بالأدوية المسكارينية. يقول آرثر كريستوبولوس، عالِم الصيدلة الجزيئية بجامعة موناش في ملبورن بأستراليا، الذي شارك في تطوير KarXT: «إن اكتشاف الأدوية يعود إلى الطب النفسي».
لكن تطوير أدوية جديدة هو طريق صعب وطويل. وفي الحادي عشر من نوفمبر، أعلنت شركة آبفي «Abbvie»، وهي شركة أدوية تقع في شمال شيكاغو بولاية إلينوي، أن عقارها المسكاريني المستخدم لعلاج الفصام، والذي يُدعى إمراكليدين، قد فشل في التفوق على الدواء الوهمي. ويقول كريستوبولوس إن ما يعنيه هذا بالنسبة للأدوية المسكارينية الأخرى قيد التطوير لا يزال يتعين رؤيته. «لا يزال الوقت مبكرًا».
◄ أدوية نفسية جديدة
لم يكن طريق KarXT نحو التطوير سلسًا أيضًا. تم تطوير الزانوميلين، وهو أحد المكونات النشطة للدواء، في التسعينيات وأظهر أنه يقلل من الأعراض الذهانية لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. ولكن في تجربة سريرية، توقف العديد من المشاركين الذين تلقوا الدواء عن تناوله بسبب الغثيان والقيء والآثار الجانبية الأخرى.
توجد المستقبلات المسكارينية في جميع أنحاء الدماغ والجسم، لذا فإن الأدوية التي تستهدفها يمكن أن يكون لها تأثيرات واسعة النطاق. تم وضع الدواء على الرف، إلى جانب أدوية أخرى قيد التطوير في ذلك الوقت. يقول كون، الذي كان أحد المؤسسين العلميين للشركة التي تقف وراء KarXT: «لقد قرر الجميع تقريبًا أن الناهضات المسكارينية ربما كانت إنجازًا مستحيل التنفيذ».
◄ التجارب السريرية
وفي عام 2009، قامت شركة كارونا ثيرابيوتيكس Karuna Therapeutics، ومقرها بوسطن، ماساتشوستس، بدمج الزانوميلين مع مركب آخر، هو تروسبيوم، الذي يمنع المستقبلات المسكارينية ولكنه لا يستطيع العبور إلى الدماغ، مما يمنع حدوث آثار جانبية غير مرغوب فيها في الجسم.
اقرأ أيضا| عادات يومية تؤدي إلى الإصابة بألزهايمر
أصبح المزيج معروفًا باسم KarXT. في التجارب السريرية، شهد الأشخاص المصابون بالفصام الذين تناولوا الدواء المدمج فوائد مضادة للذهان وفوائد معرفية، مع آثار جانبية أخف من الزانوميلين في حد ذاته.
◄ طريقة العمل
يعمل الزانوميلين في الغالب على اثنين من المستقبلات المسكارينية الخمسة: مستقبلات M1 وM4. تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن مستقبل M4 يرتبط بقوة بالتأثيرات المضادة للذهان، في حين يرتبط مستقبل M1 بالإدراك.
وقال أندرو توبين، عالم الأعصاب بجامعة جلاسكو بالمملكة المتحدة، إن العديد من أدوية الفصام قيد البحث تستهدف واحدًا فقط من تلك المستقبلات، وهي استراتيجية يأمل الباحثون أن تؤدي إلى فوائد أكبر مع آثار جانبية أقل. «توبين هو المؤسس المشارك والرئيس التنفيذي لشركة Keltic Pharma Therapeutics، وهي شركة مقرها دبلن تعمل على تطوير الأدوية المسكارينية».
وأضاف «توبين» إنه بسبب التشابه في مواقع الارتباط لجميع المستقبلات المسكارينية الخمسة، فإن استهداف نوع واحد بشكل انتقائي يمثل تحديًا. للتغلب على ذلك، يقوم الباحثون بدراسة «المعدلات التفارغية» للمستقبلات المسكارينية، والتي تعمل على أهدافها من خلال مناطق خارج موقع الارتباط والتي تكون أكثر تميزًا عن مواقع المستقبلات المسكارينية الخمسة.
كان Emraclidine، وهو مُعدِّل تفارغي يستهدف مستقبل M4، أحد الأدوية المسكارينية الأبعد على طول خط أنابيب التطوير. لكن فشلها في تجربة المرحلة الثانية لشركة Abbvie يثير تساؤلات، مثل ما إذا كانت الأدوية بحاجة إلى استهداف مستقبلات M1 وM4 كما يفعل KarXT، كما يقول بريان دين، عالم الكيمياء الحيوية في معهد فلوري لعلم الأعصاب والصحة العقلية في باركفيل، أستراليا.
◄ مرض الزهايمر والإدمان وما بعده
تجري شركة الأدوية العملاقة بريستول مايرز سكويب «BMS» في برينستون بولاية نيوجيرسي، والتي استحوذت على كارونا في مارس، تجربة على الأشخاص لاختبار ما إذا كان KarXT يمكن أن يساعد أيضًا في علاج الذهان المرتبط بمرض الزهايمر، بالإضافة إلى التحقق مما إذا كان الدواء قد يفيد الأشخاص الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب.
ونظرًا لدور مستقبلات M1 في الإدراك، يقوم الباحثون أيضًا بتصميم أدوية تستهدف هذا المستقبل لتقليل التدهور المعرفي لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. يقول توبين إن الباحثين يأملون في أن الأدوية المسكارينية قد تؤدي أيضًا إلى إبطاء تقدم المرض. وفي عام 2016، أفاد هو وزملاؤه أن دواءً خاصًا بـ M1 أدى إلى إبطاء التنكس العصبي لدى الفئران المصابة بمرض يشبه مرض الزهايمر لدى البشر 2 .
توجد المستقبلات المسكارينية في دوائر المكافأة في الدماغ، وقد أظهرت الدراسات أن سد هذه المسارات يمكن أن يحمي الحيوانات من الإدمان على المواد الأفيونية. وتشارك المستقبلات أيضًا في الحركة، مما دفع بعض العلماء إلى دراسة ما إذا كان حجبها قد يساعد الأشخاص المصابين بمرض باركنسون 3 .
◄ اختبار العالم الحقيقي
على الرغم من أن الإثارة تحوم حول KarXT، إلا أنه لا يزال يتعين علينا رؤية مدى نجاحها في العالم الحقيقي. خلال التجارب السريرية، بقي المشاركون في المستشفى، حيث كانت هناك فرص قليلة للتأثيرات البيئية للتأثير على العلاج، كما تقول كارول تامينجا، الطبيبة النفسية وعالمة الأعصاب في مركز UT Southwestern الطبي في دالاس، تكساس. «تامينجا هو المستشار العلمي لكارونا وشارك في التجارب السريرية لـKarXT».
في الشهر الماضي، أصدرت BMS بيانات من دراستين متابعة لمدة عام حول علاج KarXT لدى الأشخاص المصابين بالفصام الذين تم علاجهم كمرضى خارجيين. وعلى الرغم من استمرارهم في التحسن خلال تلك الفترة، توقف 11-18% من المشاركين عن تناول الدواء بسبب الآثار الجانبية. يعد التوقف عن تناول الدواء مشكلة مع علاجات الفصام الأخرى المتاحة. يقول تامينغا: «لدينا الكثير لنتعلمه عن هذه الأدوية».
